Chuyện phim xoay quanh số phận của ba người đẹp Thanh Trà, Bạch Trà và Hồng Trà, cùng những mối quan hệ xung quanh các cô. Ở đó có phù hoa đô hội song cũng có mặt tối nhưng trên hết đã lóe sáng những con người biết sống vì lý tưởng cao đẹp, vì quê hương đất nước.
Vào năm 1950, một cuộc thi Người đẹp xứ Nam Kỳ được tổ chức. Trong số các cô gái xinh đẹp tham dự cuộc thi, nổi bật nhất là ba mỹ nhân cùng mang tên Trà. Đó là Bạch Trà, Hồng Trà và Thanh Trà. Như một sự sắp đặt của số phận, cả ba cô đều vào vòng chung kết và đoạt giải. Sau cuộc thi, họ trở thành chị em thân thiết, nhưng mỗi người lại có những lựa chọn của riêng mình dẫn đến những con đường đi khác nhau.
Sinh trưởng trong một gia đình gia giáo, cuộc sống đủ đầy nhưng Bạch Trà sớm đi theo cách mạng, cô hoạt động tình báo trong một cơ quan do Pháp quản lý. Trái tim của Bạch Trà đã có một hình bóng, song cô phải hi sinh tình cảm riêng để hoàn thành nhiệm vụ mà Cách mạng giao phó. Hồng Trà vốn đam mê kinh doanh, luôn ý thức thúc đẩy phát triển hàng nội địa, đánh bại hàng ngoại nhập. Sau khi được Bạch Trà giác ngộ, cô trở thành nhà tư sản dân tộc, tích cực đóng góp vật chất ủng hộ cách mạng. Thanh Trà là cô gái xinh đẹp nhất nhưng số phận cũng chìm nổi nhất. Sống một cuộc đời nổi loạn, bế tắc, thiếu thốn tình thương, cô trở thành một kỹ nữ nổi tiếng Sài Thành rồi kết thúc cuộc đời trong đau đớn và hối hận muộn màng.
Với nội dung liên quan nhiều đến yếu tố lịch sử, bối cảnh xưa cũ nên việc thực hiện thành phim là một thách thức không nhỏ với nhà sản xuất và đạo diễn, cùng toàn bộ ê kíp tham gia. Tuy vậy, đạo diễn Lê Cung Bắc đã nắm bắt được tinh thần và rất dụng công khi thực hiện bộ phim này. Điều đó được thể hiện trước hết ở việc chọn tìm diễn viên với ba cô gái đẹp: Dương Mỹ Linh (vai Bạch Trà), Khánh My (vai Hồng Trà) và Ngân Ngánh (vai Thanh Trà). Ngoài ra, Mỹ nhân Sài Thành quy tụ một dàn diễn viên hùng hậu, uy tín và nổi tiếng như Lê Bình, Thương Tín, Lý Hùng, Huỳnh Đông, Khánh Huyền, Mai Sơn Lâm, Phương Mai...
Mỹ nhân Sài Thành sẽ được phát sóng vào 20h45 các ngày từ thứ hai đến thứ tư hàng tuần trên VTV1, bắt đầu từ 7/5/2018.